Alzheimers Dement|国家老年中心PI丁玎和复旦大学肖千一团队发现睾酮与神经丝轻链蛋白对老年男性认知衰退的联合作用

前言

痴呆是全球性的公共卫生问题，其发病的影响因素仍未完全明确。近年来，基础研究表明，睾酮可以通过改善突触信号传导、预防神经元死亡和增强突触可塑性等方式发挥神经保护作用。然而，人群研究的结果却不一致。有研究发现，血清总睾酮（Total testosterone, TT）和/或游离睾酮（Free testosterone, FT）与男性认知衰退或患痴呆的风险呈负相关，但也有研究发现二者之间没有显著的关联。神经丝蛋白轻链（neurofilaments light chain, NfL）是神经轴突损伤及神经退行性病变的生物标志物，其在诊断阿尔茨海默病、预测轻度认知障碍者的认知衰退中均有潜在价值。除了睾酮和NfL对认知健康的独立影响外，这些血液指标在预测老年男性人群的认知功能变化的潜在联合作用尚不明确。

近日，国际知名学术期刊Alzheimer’s & Dementia在线发表了复旦大学附属华山医院国家老年疾病临床医学研究中心丁玎教授和复旦大学肖千一团队的最新研究成果：“Joint effect of testosterone and neurofilament light chain on cognitive decline in men: The Shanghai Aging Study”，经过7年左右的随访，该研究首次在中国人群中报道了睾酮和NfL的联合作用与社区老年男性人群认知功能下降的关联。复旦大学公共卫生学院唐舒宁和华山医院肖朕旭为本文的共同第一作者。Alzheimer’s & Dementia为国际权威学会Alzheimer’s Association官方期刊，最新影响因子（IF）为13.0。

研究方案

该研究基于上海老年研究队列（Shanghai Aging Study），纳入了581名 60 岁以上基线非痴呆老年男性，检测其基线时的总睾酮（TT）、游离睾酮（FT）和神经丝蛋白轻链（NfL）水平，并对其进行了近7年的认知功能随访，探讨TT、FT、TT/FT-NfL和老年男性认知衰退之间的关系。

研究结果

1.参与者的基线特征

在581名参与者中，共有45人在随访期间出现认知衰退，其中14人确诊为痴呆。总体而言，发生认知衰退的男性其基线年龄更大，受教育年限更短，具有冠心病、中风和高血压病史的比率更高，基线时的NfL浓度更高，TT和FT浓度更低（P<0.05）。

2.基线睾酮水平与认知衰退之间的关联

在校正了混杂因素后，基线TT/FT更低的男性其认知衰退的风险更高（TT，趋势P=0.004，最低浓度组 vs. 最高浓度组, HR=4.39；FT，趋势P=0.002，最低浓度组 vs. 最高浓度组，HR=5.29）。即使在排除随访最初两年发生认知衰退事件的参与者后，这些显著关联仍然存在。

3.睾酮与NfL在预测认知衰退中的联合作用

接着，研究者引入NfL，根据TT/FT和NfL的水平，将所有受试者分成三组：低风险组（高TT/FT-低NfL）、中风险组（低TT/FT-低NfL或高TT/FT-高NfL以及高风险组（低TT/FT-高NfL）。研究结果显示，高风险组老年男性的认知衰退风险分别是低风险组的5-6倍。同样，在排除随访最初两年发生认知衰退事件的参与者后的敏感性分析中，显著效应依然存在。

研究结论

综上，睾酮与老年男性认知衰退的风险呈负相关，且睾酮与神经丝轻链蛋白NfL对于老年男性认知衰退的影响具有联合作用。该研究结果提示，性激素和神经退行性变可能共同作用于认知衰退，联合睾酮和NfL可能更好地预测社区老年男性人群的长期认知功能变化。

团队介绍

丁玎教授主要从事神经系统疾病，特别是老年认知障碍的人群队列研究，主要涉及发病原因及机制、疾病危险因素、环境和遗传的交互作用、转归预后和预防干预等方向。丁玎教授团队建立的上海老年研究队列(Shanghai Aging Study)，是基于上海市中心城区的社区人群队列，旨在探究痴呆和轻度认知障碍及其转归的危险因素和保护因素。自2010启始，至2024年，已前瞻性地开展了多次认知随访，获得了多项原创性研究成果，先后发表在Alzheimer's & Dementia, Alzheimer's Research & Therapy等权威SCI期刊杂志。