重磅发布 | 认知障碍性疾病的新标志物——DIR蛋白公布！

12月1日，在第七届中国神经科学学会神经退行性疾病分会年会的院士论坛上，中国科学院院士、广东省智能科学与技术研究院院长张旭，公布了一个新的认知障碍性疾病的标志物——DIR蛋白。

会上，张旭院士以“探索认知障碍性疾病的新标志（Exploring new markers of cognitive disorders）”为主题进行了报告。介绍了新标志物——DIR蛋白的作用机制和研究数据，指出DIR蛋白可作为认知障碍性疾病发生发展的标志物。

认知障碍性疾病新标志物

DIR蛋白

研究背景

在散发性阿尔茨海默病（AD）中，缺氧是一个重要因素。

可变剪接是真核细胞调控基因功能的一种重要方式，最近的研究表明，神经退行性疾病的发生与可变剪接有关。

研究数据

DIR蛋白是由全长蛋白QDL出现可变剪接内含子滞留现象后形成的一个全新蛋白质，在脑缺氧等条件下表达异常升高，在AD病人海马区中高表达，并可在血浆中检测到。

为了研究DIR的生物学功能，研发团队利用转基因技术构建人源DIR敲入小鼠。发现人源DIR敲入的转基因小鼠在4月龄（相当于人类的30岁左右）时已经表现出明显的认知损伤（图1，野生型小鼠WT，DIR敲入纯合子小鼠HO）。

图1.DIR Knockin的纯合小鼠学习记忆能力受损，突触传递减弱

为了探索这一现象发生的分子机制，研发团队进一步观察了β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）和磷酸化Tau（p-Tau）这两个公认的阿尔兹海默病生物标志物的表达变化，发现在6月龄DIR敲入纯合小鼠脑部海马区中Aβ和p-Tau蛋白水平已经显著高于野生型小鼠（图2）。实验数据显示，DIR是Aβ和Tau两个信号通路潜在的上游调控因子。

图2. Aβ和p-Tau在DIR Knockin的纯合小鼠中的海马区表达明显增多

与此同时，研发团队在AD患者脑组织切片中也发现，DIR蛋白在老年痴呆患者中高表达，并与Aβ形成的斑块有着明显的共定位（图3），说明DIR在Aβ斑块的形成中有着重要的作用。

图3. DIR在老年痴呆病人的脑组织中高表达且与Aβ共标

总结

在散发性的AD中，缺氧是其致病的重要因素。研究发现缺氧条件下，可诱导人海马神经元表达DIR蛋白，同时，DIR也存在于AD患者的血浆中。

进一步研究发现，DIR抗体可减轻DIR基因敲入小鼠的认知功能障碍，并可减少Aβ淀粉样蛋白的沉积和Tau蛋白的磷酸化水平。

因此，DIR蛋白可能是是Aβ淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白缠结两个公认的阿尔茨海默症表型的上游调控因子，可作为认知障碍性疾病发生发展的生物标志物。

魁特迪生物兼瀛创生物董事长李开诚博士、瀛创生物总经理王海波博士也出席了本次会议，并针对DIR蛋白的研究成果与会场专家进行了深入的探讨交流，DIR蛋白对于认知障碍性疾病的指示作用得到了专家们的广泛的认可。

魁特迪生物首席科学顾问

张旭院士

中国科学院院士

发展中国家科学院院士

中国医学科学院学部委员

广东省智能科学与技术研究院院长

中国神经科学学会理事长

中国细胞生物学学会副理事长

中华医学会疼痛分会副主任委员

上海脑-智工程中心理事长

关于瀛创生物

苏州瀛创生物科技有限公司（简称“瀛创生物”）于2021年12月成立，是上海魁特迪生物有限公司的子公司。

瀛创生物位于苏州工业园区星湖街218号生物医药产业园一期，是一家致力于具有自主知识产权的人类疾病生物标志物研究开发、检测试剂盒生产和销售为一体的研发创新型公司。已于2022年9月已建立符合GMP标准的试剂研发生产中心，正陆续推动多款产品注册申报。

核心研发团队由来自中国科学院、第二军医大学、第四军医大学等实力医科学府的资深研究员组成，在神经系统疾病领域深耕超过20载，基础研究技术扎实、积累深厚，在神经突触传递对感认知功能研究方面具有国际先进水平。

关于魁特迪生物

魁特迪生物是一家立足中国、面向全球的创新生物技术高科技公司。公司创始团队在神经退行性疾病研究深耕20余载，尤其在神经突触传递对感认知功能研究方面具有国际先进水平。

公司面向临床大量未满足需求的神经系统疾病，建立有创新治疗药物研发中心（上海）、创新检测研发中心（苏州）。公司通过独创的“基因异常剪接分析Sp.Det数据库筛选技术平台”不断挖掘包括内含子滞留在内的各类RNA可变剪切新靶标新机制，并运用AI技术辅助药物设计加速研发。公司在苏州已建立符合GMP标准的试剂研发生产中心，正陆续推动多款产品注册申报。

公司积极布局特异性靶点的IVD试剂和创新药物开发:①针对阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）/轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）检测应用的三款产品，将于未来两年陆续获证。②目前已开发AD、脑卒中、脑胶质瘤等多条神经系统疾病创新药物管线。

创新“智”药，点亮生命，魁特迪生物将不断寻求开发前瞻突破的创新诊断、治疗技术，为神经系统疾病提供精准的诊疗一体化解决方案。

瀛创生物