女性更易患AD？可能是Tau发生了内含子滞留

研究显示，阿尔兹海默症（AD，又称老年痴呆）的发病具有性别差异，女性的发病率要高于男性。

Chin-Tong Ong 等人最近发表在PNAS上的成果揭示了形成这种差异的潜在机理。

研究人员首先比较了正常人和AD患者的前额叶皮层mRNA中发生的内含子滞留（intron retention，IR）差异，发现在女性患者中，Tau蛋白第11号内含子（Tau11i）发生了明显的滞留现象（图1）。这种差异并没有存在于其他退行性疾病中，如帕金森氏病。

图1. 女性AD患者Tau11i表达量升高

由于内含子滞留导致Tau11i末端携带一段新的氨基酸序列。研究人员随即针对这段序列设计了两支特异性抗体（Tau11i-A和Tau11i-B）（图2A）。在体外转染的系统里，Tau11i-A都能够识别Tau11i而不能识别全长的Tau441。由于Tau的C末端有抑制聚合的作用，因此缺失了C末端的Tau11i可以形成大分子的聚合物。利用包装了全长Tau441以及Tau11i的病毒分别感染人神经干细胞后，同样可以检测出Tau11i的表达（图2B和2C）。有趣的是，无论是转染系统还是病毒感染系统，不溶性Tau11i的含量都有着显著增加（图2D）。

图2. Tau11i存在聚合体形式以及不溶性组分

紧接着，研究人员又在患者不同的脑区检测出Tau11i的表达量有所升高，同时不溶性分成也又明显上升（图3）。

图3. Tau11i在AD患者不同脑区都有升高

最后，研究人员分析了Tau441、Tau11i与微管的结合能力。将转染的NPC细胞分化成皮层神经元后，Tau441、Tau11i与微管的免疫标记显示Tau11i与微管的结合能力减弱。除此之外，Tau11i也表现出更强的稳定性。利用转染的细胞系统，通过设置不同的取样时间点来比较Tau441、Tau11i的含量，发现Tau11i的稳定性要远高于Tau441（图4）。

图4. Tau11i与微管的结合减少且稳定性增加

Chin-Tong Ong等发现的Tau11i不仅具有成为分子诊断标志物的价值，同时也可能作为针对性药物开发的靶点，无论哪种，都是女性患者的福音。当然，文章缺乏进一步的机制性研究成果，这可以成为后续的研究方向。