【研究】RNA剪接缺陷导致阿尔茨海默症的机制

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科学家们创建了一个模型来研究 RNA 剪接缺陷在阿尔茨海默病中的作用，揭示了神经元过度兴奋引起的退化和毒性。

几十年来，研究人员一直对神经退行性疾病阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）感到困惑，但阻止或逆转该疾病对大脑影响的治疗方法仍然难以找到。圣犹达儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）彭隽敏博士的团队为解开这一难题增添了重要的一环，他们创建了一种比以往模型更接近人类疾病的小鼠模型。研究结果发表在《Nature Aging》杂志上。

Junmin Peng 是圣犹达儿童研究医院结构生物学和发育神经生物学系以及蛋白质组学和代谢组学中心的博士

RNA 剪接（RNA splicing）是一种去除非编码基因序列并将蛋白质编码序列连接在一起的过程。研究人员使用他们的新模型来发现 RNA 剪接缺陷是如何导致阿尔茨海默病的神经退行性变的。

彭隽敏博士和其他人之前的工作揭示了 RNA 剪接的一个特殊成分，称为 U1 小核核糖核蛋白(snRNP)，U1 snRNP 复合体在 RNA 剪接中是必不可少的，但是会在阿尔茨海默病患者的大脑中产生聚集物。

现在，彭隽敏团队已经证明了 U1 snRNP 的功能障碍会导致神经退行性变，为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的研究途径。研究发现，由于U1 snRNP 病理导致的 RNA 剪接功能障碍有助于导致神经退行性变。

彭隽敏博士：“我们之前的工作表明，U1 snRNP 是大脑中形成缠结状结构的一种聚集体，但这只是描述性的，直到现在我们才了解这种病理与疾病表型之间的联系机制。”

RNA剪接非常重要，但在实验室中创建一个模型来研究却是一个真正的挑战。在这项研究中，彭隽敏团队创建了一种名为N40K-Tg的RNA剪接缺陷小鼠模型，这种小鼠模型只在大脑神经元中出现RNA剪接错误，通过这一模型，研究团队发现神经元中的这种剪接错误会导致神经元毒性和认知障碍，小鼠出现神经退行性病变。