综述 | 浅析脑缺氧与痴呆症的关系

脑缺氧与痴呆

摘要

痴呆症是老年人群中高发的疾病，不仅影响自身的健康，同时也给家庭带来沉重负担。

痴呆症的成因复杂，目前有研究显示脑缺氧在其中扮演着重要的角色。脑缺氧不仅能够促进Aβ的累积、Tau的磷酸化，还能造成突触功能异常，降低神经元活性以及减弱学习与记忆能力。

因此，关注缺氧状态，及时进行有氧治疗与康复训练可能对预防和治疗痴呆起到积极作用。

痴呆症

脑缺氧

正文

脑缺氧可能是痴呆症发生的诱因

痴呆症是老年人群中多发的一种神经退行性疾病，主要表现为认知功能障碍与记忆损伤，严重的痴呆症患者甚至丧失基本的生活自理能力。痴呆症的种类很多，包括阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）、血管性痴呆、额颞叶痴呆以及路易体痴呆等，其中60–80%的痴呆症患者是AD。

AD表现出一些比较典型的病理特征，包括淀粉样蛋白β（Amyloid β，Aβ）的累积，Tau蛋白异常磷酸化，以及脑神经元的死亡等。关于痴呆症的发病机理，并没有明确定论。基因突变，脑损伤，睡眠障碍等因素都可能引起痴呆症^[1]。最近有越来越多的研究指出脑缺氧可能是痴呆症的重要诱发因素^[2]。

图1. 缺氧造成多种痴呆相关的病理表型

（引自ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 902−909）

作为人体的决策中枢，大脑是耗氧量最多的器官。因此，氧气供应量的波动直接影响脑组织的健康状况。脑缺氧是指一种大脑中的氧气供应量降低的状态。造成脑缺氧的因素很多，包括心脑血管疾病、中风以及创伤后脑出血等。

近年来的研究显示，在机体衰老的过程中，呼吸道肌肉强度、胸壁顺应性等多项身体机能的下降会导致呼吸能力的降低，从而减弱了氧气的摄入，这一过程与脑缺氧的发生息息相关^[3]。因此，这可能是老年人更容易发生痴呆症的原因。同时也有研究指出，缺氧不仅可以促进Aβ的累积、提高磷酸化Tau（Phospho-Tau，p-Tau）的表达，还能造成突触功能损伤^{[4, 5]}，是AD的重要致病因素。

脑缺氧与Aβ的累积

缺氧能够促进Aβ的生成。经过60天的低氧处理，小鼠体内Aβ42的含量显著升高^[6]。慢性缺氧还会诱发不溶性斑块的沉积，最终造成小鼠学习与记忆能力的损伤^[7]。

另一方面，缺氧影响了Aβ的降解与清除。脑啡肽酶是一种重要的Aβ降解酶。在AD模型小鼠中，缺氧下调了脑啡肽酶的水平^[8]。体外实验也证实，在缺氧状态下，脑啡肽酶的mRNA和蛋白水平都有所下降[9]，这可能是因为缺氧诱导海马和皮层神经元脑啡肽酶启动子区发生了高度甲基化^[9]。

临床研究则发现，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清中Aβ40，Aβ42的含量都有显著升高^[10]。与之相反，经过治疗的患者Aβ42的水平有所下降^[11]。这些结果从不同方面提示缺氧与Aβ的累积息息相关。

脑缺氧与Tau的磷酸化

作为微管结合蛋白，Tau的动态变化直接影响神经元的功能。过度磷酸化的Tau与微管的结合能力减弱，容易聚集形成缠结。因此，p-Tau含量的升高是造成痴呆的重要因素。

研究发现，缺氧升高了大鼠海马中Tau的磷酸化水平，包括了Ser198、Ser199、Ser202、Thr205、Ser262、Ser396和Ser404等多个位点^[12]。Gao等人也发现了相似的表型，在给予AD模型小鼠慢性缺氧处理后，Tau的Ser396、Ser205和Thr231等位点都出现磷酸化水平升高的现象^[13]。

此外，慢性缺氧可以增加包括GSK-3β和CDK5等在内的多种蛋白激酶的表达，相反，抑制磷酸酶的表达，如PP2A^{[12, 13]}。前者可以增加p-Tau的含量，后者能降低p-Tau的表达。最为关键的是，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清中Tau的Thr181位点的磷酸化程度显著升高^[11]，而这也是AD的一个重要标志物。这些研究都说明缺氧是脑组织中Tau磷酸化的关键因素。

脑缺氧与突触功能失常

突触是机体内信息传递的重要组分，突触功能失常影响神经环路的稳定，可能影响学习与记忆能力。AD患者的海马与皮层神经元表型出明显的突触丢失现象^[14]。

最近有文章指出，慢性缺氧降低了海马神经元的突触密度，提示缺氧能够造成突触丢失^[8]。另有报道称，慢性间歇性缺氧可通过减少活跃突触的数量来抑制孤立束细胞的信号传递^[15]。此外，慢性间歇性缺氧减弱了海马的长时程增强效应，并且海马产生的神经营养因子的含量也有所降低^[16]。综上所述，脑缺氧减少了突触的数量，从而造成神经环路的异常以及神经元功能的失调。